抑郁症受生理、心理、环境3种因素交互影响产生。一个有抑郁症家族病史的人，先天较容易有抑郁倾向，这种倾向可能会让人在遭遇重大事件时（例如被解雇、亲友亡故），大脑反应受到更剧烈影响，产生消极的想法与行为，而消极的想法与行为又会加强负面影响力，这种“螺旋形下降”的恶性循环，往往造成抑郁症患者深陷其中，无法自拔。
生物性因素
遗传：临床上有家族病史者罹患抑郁症的风险较高，先天较容易有抑郁的倾向。
生化物质：有研究认为，抑郁症是大脑中化学物质不平衡引起，主要是神经传导素中的血清素、正肾上腺素过少或过多造成。这2种神经传导素发生障碍，对抑郁症的产生与恶化都会造成影响。
心理因素
人格特质：人格是个人特征、习惯、经验的总和，不同人格的人都可能罹患抑郁症，但某些人格特质，例如较神经质、缺乏自信心、自我要求高、适应力差、不愿求助的人，较容易罹患抑郁症。
负面童年经验：童年经历较多挫折、不快乐等负面经验的孩子，比较容易形成无助感重、自我评价低等人格特质，这些人格特质又容易加重抑郁症的倾向。
环境因素
人的生活常常不尽如人意，现实中常有接二连三的庥烦造成的压力。重大刨伤事件、慢性压力、习得无助感都与抑郁症的产生关系密切。
创伤事件：生活中发生的重大事件，可能增加抑郁症发生的机会，遭遇重大打击，例如失恋、车祸、亲友亡故、退休、解雇等。曾经罹患抑郁症的人，再遭受重大事件时更容易复发。
慢性压力：每天都会出现、持续缠绕、不断累积的压力，例如财务经济问题、工作问题、角色转换、人际冲突、嗓音与拥挤等。当自己处在这种压力状态下，又突然遭遇到单一重大事件，往往会导致抑郁症发作，特别是两者都属于生活中的同个部分时诱发率更高，例如每天为公事繁忙劳累，却被突然要求离职。
习得无助感：长期处在无能为力的困境里，不管如何尝试改变、预测、避免都是徒劳无功，最终会令人放弃尝试，充满无助感，提高罹患抑郁症的机会。
抑郁症互为因果、交互影响的情形并不特别，确认哪项是肇因的源头意义不大，更重要的是通过药物、认知、心理等治疗方式积极面对，改善抑郁症。